Toxicidade
Alcalóides de Conium maculatum
“Poucos venenos são de maior interesse, num ponto de vista histórico ou científico, como a cicuta, a atenção que tem recebido de homens de ciência, foi de maneira nenhuma comensurável ”. Assim escreveu o professor Robert Christison da Universidade de Edimburgo em 1836. [9]
A toxicidade da Cicuta (Conium maculatum) é devido à presença de alcaloides piperidínicos. Há oito alcalóides piperidinicos conhecidos, produzidos por Conium maculatum (ver figura 7) : coniine, N-methylconiine, conhydrine, pseudoconhydrine, N,N-dimethylconiine, γ – coniceine , conhydrinone, e N-methylpseudoconhydrine. [10]
Dois deles, γ – coniceine e coniine são geralmente encontrados em maiores quantidades e o seu efeito combinado é responsável pela maior parte da actividade biológica de C. maculatum. [10]
Encontram-se uma grande variedade qualitativa e quantitativa de alcaloides, tendo em conta os vários estágios de crescimento da planta e diferentes órgãos da planta. Existem outros parâmetros que influenciam a concentração de alcaloides em Conium maculatum, a chuva (aumento da concentração de γ – coniceine nos frutos) temperatura, parece haver variações diurnas no conteúdo de alcaloides na planta, idade da planta e humidade. A quantidade de alcalóides encontrados nos frutos durante períodos de sol é o dobro da quantidade encontrada em épocas nubladas. Nos frutos, os alcaloides encontram-se acumulados em duas camadas celulares contíguas ao endocarpo e as suas concentrações aumentam, com o amadurecimento do fruto, estando este aumento também dependente da exposição solar e da humidade do solo. [9,10]
A concentração de alcalóides nos frutos atinge o seu máximo durante o amadurecimento, mas baixa perto da maturidade, frutos verdes contêm quantidades maiores de alcalóides do que frutos maduros e sementes.
Os teores totais de alcalóides que diferentes órgãos das plantas contêm são os seguintes: raízes 0-0,5%, rebentos 0,02-0,7%, folhas 0,3-1,5%, flores 1,0%, frutos verdes 1,6-3,0 %, frutos maduros 0,2-1,0% e sementes 0,02-0,9%. [9,10]
Figura 7 - Os alcalóides presentes em Conium maculatum
Biossíntese dos alcalóides de Conium maculatum
Os alcalóides piperidínicos, de uma forma geral, têm uma origem biossintética da lisina, acetato ou mevalonato como precursor. Os alcalóides encontrados na Cicuta são derivados do acetato. Os resultados de investigações químicas e bioquímicas sugeriram que os alcalóides de piperidina de Conium maculatum, são formados pela ciclização de uma cadeia de oito átomos de carbono derivada de quatro unidades de acetato.O azoto é incorporado em algum estágio desta via, de modo a se obter o núcleo de piperidina. [15]
Experiências com aminoácidos N-marcados demonstraram que L-alanina fornece o N, numa reação enzimática catalisada por uma transaminase (a presença de uma aminotransferase que produz γ – coniceine a partir de 5-oxooctanal, foi estabelecida). Depois da transaminação, o 5-oxooctilamina é formado, há uma ciclização não enzimática, produzindo γ – coniceine (ver figura 6). O γ – coniceine, é precursor dos outros alcalóides presentes na Cicuta. A observação de que, quando a concentração de coniine é mais elevada, a concentração de γ – coniceine é mais baixa, e vice-versa, apoia o papel precursor de γ – coniceine na biossíntese de coniine. [15]
A interconversão de coniine e γ – coniceine nas plantas C. maculatum, indica que este compostos são membros de um sistema de oxidação-redução. O γ – coniceine é reduzido a coniine por uma γ – coniceine redutase, mas a reação inversa também ocorre. A redução de γ – coniceine é estequiometricamente preferida. A formação de conhydrine e conhydrone a partir de γ – coniceine, também foi demonstrada. Sugeriu-se que a oxidação alilíca de γ – coniceine, dá origem a 10-hidroxi- γ – coniceine. Isto produz o enol da conhydrone, por uma mudança tautomérica da dupla ligação, o qual é reduzido a conhydrine. Similarmente γ – coniceine, pode funcionar como um precursor direto para pseudoconhydrine. [15]
Figura 8 – Via Biossintética da γ-coniceine , a partir do acetato (de acordo com Panter e Keeler, 1989).
Mecanismo de toxicidade
O mecanismo de ação dos alcaloides de C. maculatum é duplo. O efeito mais problemático ocorre na junção neuromuscular, onde atuam como bloqueadores não – despolarizantes, semelhantes aos curare. Geralmente a morte é causada devido a falha respiratória. Os alcaloides desta planta, produzem um efeito bifásico, incluindo salivação, midríase, taquicardia seguido de bradicardia. O alcaloide coniine, pode produzir rabdomiólise, ou por um efeito tóxico direto no músculo esquelético, ou por um efeito semelhante à estricnina, com ação pró-convulsivante no sistema nervoso central. [15]
A principal causa de intoxicação nos humanos é provavelmente devido à ingestão equivocada da planta (folhas frescas e sementes). A gravidade do envenenamento por cicuta e as perspetivas de recuperação, são determinadas pela qualidade e concentração dos alcaloides ingerida e também pela condição geral do indivíduo. A dose letal para um adulto é de cerca de 100-300 mg de alcaloides tóxicos. A probabilidade de uma ingestão equivocada da planta pode ser minimizada através de uma melhor identificação da planta. [15]
A principal responsável pela toxicidade é coniina, neurotoxina que afeta o sistema nervoso periférico. Uma dose de 0,2 g é fatal para humanos, causando morte por paragem respiratória. Estudos atuais mostram que a coniina está presente na Conium maculatum na forma de dois enantiômeros, a (S)-coniina e a (R)-coniina, embora haja predominância da forma levógira (S). Pesquisas apontam para o fato de que os estereisómeros não possuem propriedades biológicas totalmente semelhantes. [6]
A coniina paraliza os músculos, dado que bloqueia os receptores nicotínicos das membranas pós-sinápticas nas junções neuromusculares, causando paralisia flácida (que atinge primeiramente as pernas). O efeito começa a aparecer após meia hora, mas a morte pode demorar várias horas. Como o sistema nervoso central não é afetado, a vítima permanece consciente até que uma paragem respiratória interrompa o fornecimento de oxigênio ao cérebro, causando a morte. Alguém que sofresse intoxicação com coniina poderia sobreviver com ajuda de respiração artificial até que a toxina fosse removida do corpo. [6]
Bovinos, caprinos, suínos, cavalos, ovelhas, coelhos, aves, e seres humanos têm sofrido intoxicações, após ingerir Cicuta. O teor de alcalóides, também pode provocar, para além de intoxicações, efeitos teratogénicos (malformações congénitas) em suínos e bovinos. As espécies animais variam na sua susceptibilidade à toxicidade aguda.[20]
A tabela seguinte dá informações acerca da toxicidade aguda manifestada por animais depois da ingestão de cicuta: [20]
